Code de la santé publique

@@ -30224,49 +30224,43 @@ Le retrait de l'agrément ou la dissolution d'une association entraîne la déch

 ####### Article R1121-1

-Les recherches biomédicales portant sur un médicament sont entendues comme tout essai clinique d'un ou plusieurs médicaments visant à déterminer ou à confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou à mettre en évidence tout effet indésirable, ou à en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination, dans le but de s'assurer de leur innocuité ou de leur efficacité.

+Les recherches impliquant la personne humaine portant sur un médicament sont entendues comme tout essai clinique d'un ou plusieurs médicaments visant à déterminer ou à confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou à mettre en évidence tout effet indésirable, ou à en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination, dans le but de s'assurer de leur innocuité ou de leur efficacité.

-Les recherches biomédicales portant sur un dispositif médical sont entendues comme tout essai clinique ou investigation clinique d'un ou plusieurs dispositifs médicaux visant à déterminer ou à confirmer leurs performances ou à mettre en évidence leurs effets indésirables et à évaluer si ceux-ci constituent des risques au regard des performances assignées au dispositif.

+Les recherches impliquant la personne humaine portant sur un dispositif médical sont entendues comme toute investigation clinique d'un ou plusieurs dispositifs médicaux visant à déterminer ou à confirmer leurs performances ou à mettre en évidence leurs effets indésirables et à évaluer si ceux-ci constituent des risques au regard des performances assignées au dispositif.

-Les autres catégories de recherches biomédicales mentionnées au premier alinéa de l'article L. 1121-1 font l'objet, en tant que de besoin, d'une définition par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les produits relevant de sa compétence.

+Les autres catégories de recherches mentionnées au 1° de l'article L. 1121-1 font l'objet, en tant que de besoin, d'une définition prise par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

 ####### Article R1121-2

-Les recherches définies au 1° de l'article L. 1121-1 appelées " recherches non interventionnelles " sont des recherches pour lesquelles la stratégie médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche n'est pas fixée à l'avance par un protocole et relève de la pratique courante.

-

-Les recherches non interventionnelles portant sur des produits mentionnés à l'article L. 5311-1 sont entendues comme toute recherche dans le cadre de laquelle le ou les produits sont prescrits ou utilisés de manière habituelle. Elles se conforment :

+Les recherches non interventionnelles portant sur des produits mentionnés à l'article L. 5311-1 sont entendues comme toute recherche dans le cadre de laquelle le ou les produits sont prescrits ou utilisés de manière habituelle sans procédure inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance et qui se conforment :

 1° Pour les recherches portant sur les médicaments, à l'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8 ;

-2° Pour les recherches portant sur les dispositifs médicaux, à la notice d'instruction, ou pour les recherches portant sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, à la notice d'utilisation ;

+2° Pour les recherches portant sur les dispositifs médicaux et les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, à l'utilisation prévue dans le cadre du marquage CE telle que mentionnée, notamment, lorsqu'elle existe dans la notice d'instruction pour les dispositifs médicaux, dans la notice d'utilisation pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, ou à défaut sur l'étiquetage ;

 3° Pour les recherches portant sur les produits sanguins labiles, à la décision mentionnée au 1° de l'article L. 1221-8 ;

-4° Pour les recherches portant sur les tissus issus du corps humain et sur les préparations de thérapie cellulaire, à l'autorisation mentionnée à l'article L. 1243-5 ;

-

-5° Pour les recherches portant sur les produits cosmétiques ou les produits de tatouage, à toute étude menée chez des volontaires sains, à l'aide de méthodes d'investigations à risque négligeable, sur des produits dont la sécurité d'emploi est établie, lorsqu'ils sont appliqués dans des conditions normales d'emploi ou selon des méthodes reproduisant ces conditions.

+4° Pour les recherches portant sur les tissus issus du corps humain et sur les préparations de thérapie cellulaire, à l'autorisation mentionnée à l'article L. 1243-2 ;

-La décision de prescription ou d'utilisation des produits mentionnés ci-dessus est indépendante de celle d'inclure dans le champ de la recherche la personne qui se prête à celle-ci.

+5° Les recherches non interventionnelles portant sur les produits cosmétiques ou les produits de tatouage se définissent comme toute étude menée chez des volontaires sains, à l'aide de méthodes d'investigations à risque négligeable, sur des produits dont la sécurité d'emploi est établie, lorsqu'ils sont utilisés dans des conditions normales d'emploi ou selon des méthodes reproduisant ces conditions.

-####### Article R1121-3

+A l'exception des recherches définies au sixième alinéa du présent article, la décision de prescription ou d'utilisation des produits mentionnés ci-dessus est indépendante de celle d'inclure dans le champ de la recherche la personne qui se prête à celle-ci.

-Les recherches mentionnées au 2° de l'article L. 1121-1 sont entendues comme les recherches dont l'objectif est d'évaluer des actes, combinaisons d'actes ou stratégies médicales de prévention, de diagnostic ou de traitement qui sont de pratique courante, c'est-à-dire faisant l'objet d'un consensus professionnel, dans le respect de leurs indications.

+###### Section 2 : Dispositions financières.

-Ne relèvent pas de cette catégorie et sont en conséquence soumises à l'ensemble des dispositions du présent titre :

+####### Article R1121-3

-1° Les recherches qui portent sur des techniques ou des stratégies innovantes ou considérées comme obsolètes ;

+Pour l'application du 2° du III de l'article L. 1121-16-1, le promoteur peut, dès lors qu'il dispose d'un avis favorable du comité de protection des personnes, demander aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale la prise en charge à titre dérogatoire par les caisses d'assurance maladie des médicaments expérimentaux ou auxiliaires autorisés ou produits faisant l'objet de la recherche, lorsqu'ils ne sont pas utilisés dans les conditions ouvrant droit au remboursement. Un arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale pris après avis de la Haute Autorité de santé et de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie précise les données devant être communiquées par le promoteur à l'appui de sa demande de prise en charge.

-2° Les recherches qui portent sur l'évaluation d'une combinaison innovante d'actes ou de produits, même si chacun de ceux-ci pris isolément est d'utilisation courante ;

+La décision des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale portant sur la prise en charge des médicaments expérimentaux ou auxiliaires autorisés ou des produits faisant l'objet de la recherche est prise sur avis conforme de la Haute Autorité de santé et du directeur de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie. Les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale les saisissent dès réception de la demande.

-3° Les recherches portant sur une comparaison de stratégies médicales, lorsque l'une de ces stratégies peut, en l'état des connaissances être considérée comme supérieure à l'autre en termes de sécurité et d'efficacité.

+Ceux-ci disposent de deux mois pour transmettre leur avis à compter de la date de la saisine.

-Les modalités particulières de surveillance mises en oeuvre dans ces recherches ne comportent que des risques et des contraintes négligeables pour la personne qui se prête à la recherche.

+Lorsque les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale prennent une décision favorable, les médicaments ou produits sont alors pris en charge dans les conditions prévues aux articles R. 160-5 et R. 160-8 du code de la sécurité sociale.

-L'information de cette dernière fait l'objet d'un document écrit soumis préalablement au comité de protection des personnes intéressé.

+En cas d'avis défavorable, la décision de refus de prise en charge est communiquée au promoteur dans les trois mois à compter de la réception de la demande par les ministres. Cette décision est motivée et comporte les voies et délais de recours qui leur sont applicables

-###### Section 2 : Dispositions financières.

-

-####### Article R1121-4

+####### Article R1121-3-1

 I.-Lorsqu'une recherche mentionnée au 1° et au 2° de l'article L. 1121-1 à finalité commerciale est réalisée dans des établissements de santé, ou des maisons ou des centres de santé, elle fait l'objet de la convention prévue au deuxième alinéa du IV de l'article L. 1121-16-1, entre le représentant légal du lieu de la recherche et le représentant légal du promoteur de la recherche.

@@ -30285,7 +30279,7 @@ Le promoteur est tenu de :

 La convention conclue par le promoteur avec l'établissement coordonnateur et les conventions similaires conclues le cas échéant avec les établissements associés sont conformes à une convention type définie par arrêté du ministre chargé de la santé, qui fixe notamment les modalités de calcul des coûts et surcoûts générées par la recherche.

-II.-Des contreparties prévues par la convention unique au titre de la qualité escomptée des données issues de la recherche biomédicale peuvent être versées par le promoteur.

+II. - Des contreparties prévues par la convention unique au titre de la qualité escomptée des données issues de la recherche biomédicale peuvent être versées par le promoteur.

 La convention peut prévoir que tout ou partie des contreparties mentionnées à l'alinéa précédent soient directement versées à une structure tierce distincte, participant à la recherche mais ne relevant pas de l'autorité du représentant légal de l'établissement ou de la maison ou du centre de santé où se déroule également la recherche. Des contreparties ne peuvent être accordées que si la structure tierce remplit les conditions suivantes :

@@ -30295,7 +30289,7 @@ La convention peut prévoir que tout ou partie des contreparties mentionnées à

 3° Elle utilise les fonds reçus du promoteur à des fins de recherche.

-III.-Le représentant légal de l'établissement de santé, maison ou centre de santé ainsi que le représentant légal du promoteur et, le cas échéant, le représentant légal de la personne morale tierce susmentionnée signent la convention.

+III. - Le représentant légal de l'établissement de santé, maison ou centre de santé ainsi que le représentant légal du promoteur et, le cas échéant, le représentant légal de la personne morale tierce susmentionnée signent la convention.

 L'investigateur responsable de la recherche dans l'établissement de santé, la maison ou le centre de santé, vise la convention, attestant ainsi qu'il en a pris connaissance.

@@ -30303,29 +30297,29 @@ La convention unique est conclue au plus tard quarante-cinq jours après récept

 La convention unique est ensuite transmise pour information, sans délai, par le promoteur au Conseil national de l'ordre des médecins.

-###### Section 3 : Assurance des promoteurs de recherches biomédicales.

+###### Section 3 : Assurance des promoteurs de recherches

-####### Article R1121-5

+####### Article R1121-4

-Les contrats d'assurance garantissant, dans les conditions prévues à l'article L. 1121-10, les conséquences pécuniaires de la responsabilité civile du promoteur et celle de tout intervenant ne peuvent pas déroger aux dispositions définies à la présente section, sauf dans un sens plus favorable à l'intérêt des victimes ou de leurs ayants droit.

+Les contrats d'assurance des recherches mentionnées au 1° et au 2° de l'article L. 1121-1 garantissant, dans les conditions prévues à l'article L. 1121-10, les conséquences pécuniaires de la responsabilité civile du promoteur et celle de tout intervenant ne peuvent pas déroger aux dispositions définies à la présente section, sauf dans un sens plus favorable à l'intérêt des victimes ou de leurs ayants droit.

-####### Article R1121-6

+####### Article R1121-5

-Les contrats mentionnés à l'article R. 1121-5 ne peuvent prévoir de clauses excluant de la garantie les dommages subis par les victimes ou leurs ayants droit que dans les cas suivants :

+Les contrats mentionnés à l'article R. 1121-4 ne peuvent prévoir de clauses excluant de la garantie les dommages subis par les victimes ou leurs ayants droit que dans les cas suivants :

-1° Les recherches biomédicales n'ont pas lieu dans les conditions prévues au deuxième alinéa de l'article L. 1121-3 ;

+1° Les recherches n'ont pas lieu dans les conditions prévues aux deuxième et troisième alinéas de l'article L. 1121-3, telles qu'elles ont été approuvées par le comité de protection des personnes en application de l'article L. 1123-7 et, le cas échéant, par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ;

-2° Le consentement des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale n'est pas recueilli dans les conditions prévues aux articles L. 1122-1-1, L. 1122-1-2 ou L. 1122-2 ;

+2° Le consentement des personnes qui se prêtent à la recherche n'est pas recueilli dans les conditions prévues aux articles L. 1122-1-1, L. 1122-1-3 ou L. 1122-2 ;

-3° La recherche est réalisée sans que l'avis favorable du comité de protection des personnes et l'autorisation de l'autorité compétente prévus aux articles L. 1123-6 et L. 1123-8 aient été obtenus ;

+3° La recherche est réalisée sans que l'avis favorable du comité de protection des personnes et, le cas échéant, l'autorisation de l'autorité compétente prévus aux articles L. 1123-6 et L. 1123-8 aient été obtenus ;

 4° Les dispositions de l'article L. 1121-13 ne sont pas respectées ;

 5° La recherche a lieu en dépit d'une décision d'interdiction ou de suspension prise par l'autorité compétente mentionnée à l'article L. 1123-12.

-####### Article R1121-7

+####### Article R1121-6

-Les contrats mentionnés à l'article R. 1121-5 ne peuvent pas stipuler des garanties d'un montant inférieur à :

+Les contrats mentionnés à l'article R. 1121-4 ne peuvent pas stipuler des garanties d'un montant inférieur à :

 1° 1 000 000 euros par victime ;

@@ -30333,17 +30327,17 @@ Les contrats mentionnés à l'article R. 1121-5 ne peuvent pas stipuler des gara

 3° 10 000 000 euros pour l'ensemble des réclamations présentées pendant une année d'assurance au titre de plusieurs protocoles de recherche.

-####### Article R1121-8

+####### Article R1121-7

-Les contrats mentionnés à l'article R. 1121-5 peuvent prévoir une franchise par victime.

+Les contrats mentionnés à l'article R. 1121-4 peuvent prévoir une franchise par victime.

-####### Article R1121-9

+####### Article R1121-8

 L'assureur ne peut pas opposer à la victime ou à ses ayants droit :

-1° Le fait que la recherche a été réalisée alors que le consentement n'avait pas été donné dans les conditions prévues aux articles L. 1122-1-1, L. 1122-1-2 ou L. 1122-2 ou avait été retiré ;

+1° Le fait que la recherche a été réalisée alors que le consentement n'avait pas été donné dans les conditions prévues aux articles L. 1122-1-1, L. 1122-1-3 ou L. 1122-2 ou avait été retiré ;

-2° La franchise prévue à l'article R. 1121-8 ;

+2° La franchise prévue à l'article R. 1121-7 ;

 3° La réduction proportionnelle de l'indemnité prévue à l'article L. 113-9 du code des assurances ;

@@ -30351,9 +30345,9 @@ L'assureur ne peut pas opposer à la victime ou à ses ayants droit :

 Toutefois, il peut exercer une action en remboursement des sommes versées à la victime ou à ses ayants droit et payées au lieu et place de l'assuré.

-####### Article R1121-10

+####### Article R1121-9

-La souscription des contrats mentionnés à l'article R. 1121-5 est justifiée par la production d'une attestation délivrée par l'assureur qui vaut présomption de garantie.

+La souscription des contrats mentionnés à l'article R. 1121-4 est justifiée par la production d'une attestation délivrée par l'assureur qui vaut présomption de garantie.

 Cette attestation comporte les mentions suivantes :

@@ -30365,51 +30359,51 @@ Cette attestation comporte les mentions suivantes :

 4° La dénomination et l'adresse du souscripteur du contrat ;

-5° La dénomination précise de la recherche couverte par l'assurance telle que prévue dans la demande d'autorisation.

+5° La dénomination précise de la recherche couverte par l'assurance telle que prévue dans la demande d'autorisation avec son numéro d'enregistrement, les dates prévisionnelles de début et de fin de la recherche ainsi que le nombre de personnes qu'il est prévu d'inclure et le nom du promoteur.

-###### Section 4 : Conditions d'autorisation de certains lieux de recherches biomédicales

+###### Section 4 : Conditions d'autorisation de certains lieux de recherche

-####### Article R1121-11

+####### Article R1121-10

 La délivrance de l'autorisation de lieu prévue au deuxième alinéa de l'article L. 1121-13 est subordonnée au respect des conditions suivantes :

-1° La possibilité d'assurer en cas d'urgence à la personne en cause une prise en charge immédiate par un service de soins approprié ;

+1° La possibilité d'assurer une surveillance adaptée des personnes se prêtant à la recherche et, en cas d'urgence, les soins d'urgence ainsi qu'un transfert immédiat dans un service de soins approprié ;

 2° Le cas échéant, un nombre de lits en rapport avec les activités prévues ;

 3° Une organisation permettant d'assurer la conservation et la confidentialité des données et des informations relatives aux recherches et aux personnes qui s'y prêtent et, le cas échéant :

-a) De recueillir et de conserver des échantillons biologiques ;

+a) De recueillir, de préparer et de conserver des échantillons biologiques ;

 b) D'entreposer, dans des conditions appropriées de conservation, les produits utilisés au cours de la recherche ;

-c) D'assurer la maintenance des équipements et dispositifs médicaux expérimentés ;

+c) D'assurer la maintenance des équipements et dispositifs médicaux et le contrôle de qualité des équipements et des dispositifs médicaux tels que mentionnés à l'article R. 5212-26 ;

-d) En cas de préparation d'aliments, de disposer de locaux séparés réservés à cet effet ;

+d) En cas de préparation de repas, de disposer de locaux séparés réservés à cet effet ;

-4° Les conditions d'aménagement, d'équipement, d'entretien et de fonctionnement ainsi que les qualifications nécessaires du personnel intervenant dans ces lieux de recherches précisées, en tant que de besoin, par arrêté du ministre chargé de la santé ;

+4° Les conditions d'aménagement, d'équipement, d'hygiène, d'entretien et de fonctionnement ainsi que les qualifications nécessaires du personnel intervenant dans ces lieux de recherches permettant d'assurer la sécurité des personnes et la qualité des données recueillies, et qui sont précisées, en tant que de besoin, par arrêté du ministre chargé de la santé ;

 5° La mise en place d'un système d'assurance de la qualité ;

-6° Lorsque l'autorisation inclut les opérations prévues au troisième alinéa de l'article L. 1121-13, le lieu dispose :

+6° Lorsque l'autorisation inclut les opérations prévues au quatrième alinéa de l'article L. 1121-13, le lieu dispose :

 a) D'un pharmacien justifiant d'une expérience pratique d'au moins un an en matière de conditionnement et d'étiquetage de médicaments expérimentaux ;

-b) De locaux, de moyens en équipements et personnels adaptés aux activités d'approvisionnement, de conditionnement, d'étiquetage des médicaments expérimentaux ainsi que des opérations de stockage correspondantes, nécessaires aux recherches biomédicales menées dans ces lieux.

+b) De locaux, de moyens en équipements et personnels adaptés aux activités d'approvisionnement, de conditionnement, d'étiquetage des médicaments expérimentaux ainsi que des opérations de stockage correspondantes, nécessaires aux recherches menées dans ces lieux.

 Dans le cas de recherches pratiquées en ambulatoire, des dispositions sont prévues pour assurer les mêmes garanties de sécurité.

 Lorsque la recherche porte sur des personnes malades dont l'état de santé nécessite une hospitalisation, la recherche ne peut avoir lieu en dehors d'un établissement de santé.

-####### Article R1121-12

+####### Article R1121-11

-Les opérations mentionnées au troisième alinéa de l'article L. 1121-13 ne peuvent être effectuées dans les lieux régis par la présente section que lorsque les recherches envisagées ne permettent pas de réaliser ces opérations dans un établissement pharmaceutique autorisé au titre de l'article L. 5124-1.

+Les opérations mentionnées au quatrième alinéa de l'article L. 1121-13 ne peuvent être effectuées dans les lieux régis par la présente section que lorsque les recherches envisagées ne permettent pas de réaliser ces opérations dans un établissement pharmaceutique autorisé au titre de l'article L. 5124-1.

 Les catégories de recherches correspondantes sont définies par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

-Ces opérations ne peuvent être effectuées que sur des lots de médicaments fabriqués ou importés dans les conditions prévues aux articles R. 5124-49, R. 5124-50, R. 5124-57-2 et R. 5124-57-3.

+Ces opérations ne peuvent être effectuées que sur des lots de médicaments fabriqués ou importés dans les conditions prévues aux articles R. 5124-49 à R. 5124-57-6.

-####### Article R1121-13

+####### Article R1121-12

 La demande d'autorisation est adressée au directeur général de l'agence régionale de santé, ou au ministre de la défense lorsque les recherches sont réalisées dans des lieux relevant de son autorité, qui en accuse réception.

@@ -30421,61 +30415,49 @@ Elle comporte les éléments suivants :

 3° La nature des recherches envisagées ;

-4° La description précise des éléments mentionnés à l'article R. 1121-11 ;

+4° La description précise des éléments mentionnés à l'article R. 1121-10 ;

 5° Les coordonnées du service de soins auquel il pourra être fait appel en cas d'urgence ;

-6° Les nom, diplôme et expérience du pharmacien mentionné au troisième alinéa de l'article L. 1121-13.

-

-####### Article R1121-14

+6° Les nom, diplôme et expérience du pharmacien mentionné au quatrième alinéa de l'article L. 1121-13.

-L'autorisation mentionnée à l'article L. 1121-13 est délivrée après enquête effectuée par un médecin inspecteur de santé publique ou un inspecteur de l'agence régionale de santé ayant la qualité de médecin et, lorsque les recherches impliquent l'emploi de médicaments ou de dispositifs médicaux stériles, un pharmacien inspecteur de santé publique ou un inspecteur de l'agence régionale de santé ayant la qualité de pharmacien. Le ministre de la défense est préalablement averti de leur visite lorsque que la recherche est réalisée dans un lieu relevant de son autorité.

+Le contenu du dossier de demande d'autorisation est précisé par arrêté du ministre chargé de la santé.

-En tant que de besoin, ces inspecteurs vérifient que les conditions d'aménagement, d'équipements, de fonctionnement et d'entretien des lieux autorisés sont conformes aux dispositions du présent livre et des livres I et II de la cinquième partie du présent code.

+Le silence gardé par l'administration dans un délai de quatre mois à compter de la réception de la demande complète vaut rejet de la demande.

-Cette autorisation est délivrée pour une durée de cinq ans. Si aucune recherche n'est entreprise dans l'année suivant la délivrance de l'autorisation, cette dernière devient caduque, sauf motifs dûment justifiés.

-

-####### Article R1121-15

-

-Toute modification relative aux éléments énumérés à l'article R. 1121-13 nécessite la délivrance d'une nouvelle autorisation qui fait l'objet d'une demande dans les formes prévues à l'article R. 1121-13, accompagnée des justifications appropriées. Le silence gardé par l'administration, au-delà de deux mois à compter de la réception de la nouvelle demande, vaut autorisation, sauf suspension de ce délai par l'autorité administrative avant épuisement de ce délai.

-

-####### Article R1121-16

-

-L'autorisation peut être retirée par l'autorité qui l'a délivrée si les conditions d'aménagement, d'équipement, d'entretien ou de fonctionnement ne sont plus adaptées à la nature des recherches ou compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent, après que le titulaire de l'autorisation a été mis à même de présenter ses observations.

-

-En cas d'urgence, l'autorité qui a délivré l'autorisation peut, sans formalité préalable, la suspendre et adresse dans ce cas au titulaire de l'autorisation une mise en demeure assortie d'un délai raisonnable par laquelle elle lui signifie les mesures correctives à prendre. Passé ce délai, l'autorisation est retirée si les mesures prescrites n'ont pas été prises.

+####### Article R1121-13

-###### Section 5 : Répertoires de recherches biomédicales.

+L'autorisation mentionnée à l'article L. 1121-13 est délivrée après enquête effectuée par un médecin inspecteur de santé publique ou un inspecteur de l'agence régionale de santé ayant la qualité de médecin et, lorsque les recherches impliquent l'emploi de médicaments ou de dispositifs médicaux stériles, un pharmacien inspecteur de santé publique ou un inspecteur de l'agence régionale de santé ayant la qualité de pharmacien. Le ministre de la défense est préalablement averti de leur visite lorsque la recherche est réalisée dans un lieu relevant de son autorité.

-####### Article R1121-17

+En tant que de besoin, ces inspecteurs vérifient que les conditions d'aménagement, d'équipements, d'hygiène, de fonctionnement et d'entretien des lieux autorisés sont conformes aux dispositions du présent livre et des livres I et II de la cinquième partie du présent code.

-L'autorité compétente définie à l'article L. 1123-12 met en oeuvre les répertoires des recherches biomédicales autorisées. La création, le contenu et les modalités d'utilisation des répertoires prévus par l'article L. 1121-15 sont déterminés dans les conditions définies par la loi du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés.

+Cette autorisation est délivrée pour une durée de sept ans. Toutefois, lorsque des essais cliniques de première administration à l'homme d'un médicament doivent se dérouler dans ce lieu, cette autorisation est délivrée pour une durée de trois ans. Les agences régionales de santé rendent publiques les autorisations qu'elles délivrent sur leur site internet.

-L'opposition éventuelle du promoteur prévue au deuxième alinéa de l'article L. 1121-15 est exprimée au moment du dépôt de la demande d'autorisation auprès de l'autorité compétente et comporte les motifs permettant d'apprécier le caractère légitime de cette opposition. A cette occasion, l'autorité compétente peut demander au promoteur des informations complémentaires relatives à son opposition.

+####### Article R1121-14

-Sans réponse du promoteur dans un délai de quinze jours ou lorsque l'autorité compétente constate que son opposition n'est pas légitime au regard des éléments qui lui sont fournis, l'autorité compétente fait figurer les informations relatives à la recherche dans le répertoire concerné après avoir informé dûment le promoteur de son intention.

+Toute modification relative aux éléments énumérés à l'article R. 1121-12 nécessite la délivrance d'une nouvelle autorisation qui fait l'objet d'une demande complète dans les formes prévues à l'article R. 1121-12, accompagnée des justifications appropriées. Le silence gardé par l'administration, au-delà de deux mois à compter de la réception de la nouvelle demande, vaut autorisation, sauf suspension de ce délai par l'autorité administrative avant épuisement de ce délai.

-####### Article R1121-18

+####### Article R1121-15

-Pour l'application du troisième alinéa de l'article L. 1121-15, le président d'une association transmet à l'autorité compétente définie à l'article L. 1123-12 la demande précisant les éléments dont la communication est demandée, accompagnée d'une copie des statuts de l'association ainsi que du récépissé de déclaration délivré par la préfecture du département ou de la collectivité territoriale où est situé son principal établissement.

+L'autorisation peut être retirée ou suspendue par l'autorité qui l'a délivrée si les conditions d'aménagement, d'équipement, d'hygiène, d'entretien ou de fonctionnement ne sont plus adaptées à la nature des recherches ou compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent, après que le titulaire de l'autorisation a été mis à même de présenter ses observations.

-Dans le cas des associations de malades ou d'usagers du système de santé agréées, la demande est accompagnée de la seule copie de la décision d'agrément.

+En cas d'urgence, l'autorité qui a délivré l'autorisation peut, sans formalité préalable, la suspendre et adresse dans ce cas au titulaire de l'autorisation une mise en demeure assortie d'un délai raisonnable par laquelle elle lui signifie les mesures correctives à prendre. Passé ce délai, l'autorisation est retirée si les mesures prescrites n'ont pas été prises.

-L'autorité compétente informe le promoteur de la demande qui lui a été faite. Sauf en cas de demande abusive, elle l'informe également de son intention de communiquer les éléments pertinents du protocole. Dans un délai de quinze jours, le promoteur peut exprimer son opposition dûment motivée. Il peut également donner son accord sous réserve de l'occultation dûment justifiée de certains éléments. L'autorité compétente peut lui demander des informations complémentaires relatives à son opposition.

+La décision de retrait ou de suspension de l'autorisation est transmise pour information à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine.

-Sans réponse du promoteur dans un délai de quinze jours ou lorsque l'autorité compétente constate que son opposition n'est pas légitime, l'autorité compétente communique au demandeur les éléments pertinents du protocole après avoir informé dûment le promoteur de son intention.

+###### Section 5 : Répertoire des recherches impliquant la personne humaine

 ###### Section 6 : Fichier national des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales.

-####### Article R1121-19

+####### Article R1121-16

-Le fichier national mentionné à l'article L. 1121-16 est géré par le ministre chargé de la santé et est alimenté par les investigateurs des recherches biomédicales. Sa mise en oeuvre et ses modalités sont déterminées dans les conditions définies par la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés.

+Le fichier national mentionné à l'article L. 1121-16 est géré par le ministre chargé de la santé et est alimenté par les investigateurs des recherches mentionnées au 1° de l'article L. 1121-1. Sa mise en œuvre et ses modalités sont déterminées dans les conditions définies par la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés.

-Lorsque le comité de protection des personnes demande, conformément au deuxième alinéa de l'article L. 1121-16, d'inscrire dans le fichier des personnes qui participent à une recherche biomédicale, il détermine pour ces personnes une interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou une période d'exclusion.

+Lorsque le comité de protection des personnes demande, conformément au deuxième alinéa de l'article L. 1121-16, d'inscrire dans le fichier des personnes qui participent à une recherche mentionnée au 1° de l'article L. 1121-1, il détermine pour ces personnes une interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou une période d'exclusion.

 ##### Chapitre II : Consentement de la personne

-##### Chapitre III : Comités de protection des personnes et autorité compétente

+##### Chapitre III :  Comité de protection des personnes, commission nationale des recherches impliquant la personne humaine et autorité compétente

 ###### Section 1 : Comités de protection des personnes

@@ -30485,7 +30467,7 @@ Lorsque le comité de protection des personnes demande, conformément au deuxiè

 L'agrément d'un comité est délivré par le ministre chargé de la santé sur proposition du directeur général de l'agence régionale de santé de la région concernée. La demande d'agrément mentionne l'adresse du siège social du comité et est accompagnée d'un budget prévisionnel et, pour les demandes de renouvellement, d'un rapport d'activité pour la période écoulée depuis le précédent agrément. Le contenu du budget prévisionnel et du rapport d'activité est fixé par arrêté du ministre chargé de la santé. Les demandes de renouvellement d'agrément sont adressées au plus tard trois mois avant l'expiration de l'agrément en cours.

-L'agrément est délivré pour une durée de six ans. L'arrêté prononçant l'agrément détermine la compétence territoriale du comité. Le ministre peut toutefois, sans attendre le renouvellement, modifier la compétence territoriale d'un comité, sur proposition du directeur général de l'agence régionale de santé concernée.

+L'agrément est délivré pour une durée de six ans.

 Le renouvellement de l'agrément est prononcé dans les mêmes formes.

@@ -30505,9 +30487,9 @@ Le retrait d'agrément est prononcé après avis du directeur général de l'age

 Les comités de protection des personnes comprennent quatorze membres titulaires répartis en deux collèges :

-Le premier collège est composé de :

+I. - Le premier collège est composé de :

-1° Quatre personnes ayant une qualification et une expérience approfondie en matière de recherche biomédicale, dont au moins deux médecins et une personne qualifiée en raison de sa compétence en matière de biostatistique ou d'épidémiologie ;

+1° Quatre personnes ayant une qualification et une expérience approfondie en matière de recherche impliquant la personne humaine, dont au moins deux médecins et une personne qualifiée en raison de sa compétence en matière de biostatistique ou d'épidémiologie ;

 2° Un médecin généraliste ;

@@ -30515,7 +30497,7 @@ Le premier collège est composé de :

 4° Un infirmier ;

-Le deuxième collège est composé de :

+II. - Le deuxième collège est composé de :

 1° Une personne qualifiée en raison de sa compétence à l'égard des questions d'éthique ;

@@ -30525,7 +30507,9 @@ Le deuxième collège est composé de :

 4° Deux personnes qualifiées en raison de leur compétence en matière juridique ;

-5° Deux représentants des associations agréées de malades et d'usagers du système de santé.

+5° Deux représentants des associations agréées conformément aux dispositions de l'article L. 1114-1.

+

+Chaque comité comporte parmi ses membres une personne qualifiée en matière de protection des données conformément à l'article L. 1123-7.

 Des membres suppléants en nombre égal au nombre de membres titulaires sont désignés pour chaque catégorie dans les mêmes conditions.

@@ -30533,6 +30517,8 @@ Des membres suppléants en nombre égal au nombre de membres titulaires sont dé

 Nul ne peut être membre, à titre de titulaire ou de suppléant, de plus d'un comité de protection des personnes.

+Nul ne peut être membre d'un comité de protection des personnes, à titre de titulaire ou de suppléant s'il exerce des fonctions exécutives au sein d'un établissement promoteur de recherches.

+

 ######## Article R1123-6

 Afin de procéder à la nomination des membres du comité par le directeur général de l'agence régionale de santé, un appel à candidatures pour chacune des catégories mentionnées à l'article R. 1123-4 est diffusé par tout moyen approprié.

@@ -30563,7 +30549,7 @@ La durée du mandat du président et du vice-président est de trois ans renouve

 ######## Article R1123-11

-Pour être valables, les délibérations du comité requièrent la présence de sept membres au moins, dont au moins trois appartiennent au premier collège mentionné à l'article R. 1123-4 comprenant au moins une personne qualifiée en raison de sa compétence en matière de biostatistique ou d'épidémiologie et trois appartiennent au deuxième collège comprenant au moins un représentant des associations agréées de malades et d'usagers du système de santé.

+Pour être valables, les délibérations du comité requièrent la présence de sept membres au moins, dont au moins trois appartiennent au premier collège mentionné à l'article R. 1123-4 comprenant au moins une personne qualifiée en raison de sa compétence en matière de biostatistique ou d'épidémiologie y compris lorsqu'ils prennent part aux débats au moyen d'une conférence téléphonique ou audiovisuelle et trois appartiennent au deuxième collège comprenant au moins un représentant des associations agréées conformément aux dispositions de l'article L. 1114-1.

 ######## Article R1123-12

@@ -30571,9 +30557,9 @@ Le président ou, en son absence, le vice-président fixe l'ordre du jour des s

 Les séances du comité ne sont pas publiques. Le membre suppléant siège aux séances du comité en l'absence du membre titulaire.

-Les avis sont rendus à la majorité simple des membres présents, sur rapport d'un membre de chacun des collèges mentionnés à l'article R. 1123-4 désigné par le président ou d'un expert appelé à participer aux travaux du comité dans les conditions prévues dans l'article R. 1123-13 ou l'un des spécialistes mentionnés à l'article R. 1123-14.

+Les avis sont rendus à la majorité simple des membres présents, au sens de l'article R. 1123-11 sur rapport d'un membre de chacun des collèges mentionnés à l'article R. 1123-4 désigné par le président et, le cas échéant, d'un expert appelé à participer aux travaux du comité dans les conditions prévues dans l'article R. 1123-13 ou d'un des spécialistes mentionnés à l'article R. 1125-19.

-Le vote au scrutin secret est de droit sur demande d'un membre présent.

+Le vote au scrutin secret est de droit sur demande d'un membre sauf lorsque les membres prennent part aux débats au moyen d'une conférence téléphonique ou audiovisuelle.

 En cas de vote avec partage égal des voix, le président de séance a voix prépondérante.

@@ -30583,7 +30569,13 @@ Si un membre du comité prend part à une délibération en violation des dispos

 Le comité peut associer à ses travaux un ou plusieurs experts, sans voix délibérative, dont la compétence particulière est exigée par la nature du projet de recherche.

-Les experts et les spécialistes mentionnés à l'article R. 1123-14 sont également tenus aux obligations de déclarations mentionnées à l'article L. 1451-1. Ces déclarations sont également annexées au rapport d'activité mentionné à l'article R. 1123-19.

+Lorsque la recherche porte sur un produit de santé émettant des rayonnements ionisants ou met en œuvre des rayonnements ionisants, le comité fait appel à une personne qualifiée en matière de radioprotection si le comité ne comprend pas en son sein un tel spécialiste.

+

+Lorsqu'une recherche mentionnée au 1° de l'article L. 1121-1 porte sur la première administration à l'homme ou utilisation chez l'homme d'un produit de santé mentionné à l'article L. 5311-1, le comité fait appel à un expert en la matière si le comité ne comprend pas en son sein un tel spécialiste.

+

+L'avis des experts doit faire l'objet d'un rapport écrit.

+

+Les experts et les spécialistes mentionnés à l'article R. 1123-14 et R. 1125-19 sont également tenus aux obligations de déclarations mentionnées à l'article L. 1451-1. Ces déclarations sont également annexées au rapport d'activité mentionné à l'article R. 1123-19.

 ######## Article R1123-14

@@ -30593,21 +30585,21 @@ Ces spécialistes participent aux séances du comité pour les besoins de la rec

 ######## Article R1123-15

-Le comité adopte un règlement intérieur conforme à un document type défini par arrêté du ministre chargé de la santé. Ce règlement est transmis au directeur général de l'agence régionale de santé.

+Le comité adopte un règlement intérieur conforme à un document type défini par arrêté du ministre chargé de la santé. Ce règlement est transmis à la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine qui s'assure de cette conformité et le rend public.

 ######## Article R1123-16

-Les dossiers, rapports, délibérations et avis sont conservés par le comité, dans des conditions assurant leur confidentialité, pendant une période de dix ans après la fin de la recherche ou son interruption anticipée.

+Les dossiers, rapports, délibérations et avis sont conservés par le comité, dans des conditions assurant leur confidentialité, pendant une période de vingt-cinq ans après la fin de la recherche ou son interruption anticipée.

 ######## Article R1123-17

-Chaque comité a son siège dans un établissement public de santé avec le représentant légal duquel le directeur général de l'agence régionale de santé passe convention aux fins de mettre à la disposition du comité les moyens en locaux, matériels et personnel nécessaires pour assurer sa mission moyennant une rémunération forfaitaire.

+Chaque comité a son siège dans un établissement public avec le représentant légal duquel le directeur général de l'agence régionale de santé et le comité de protection des personnes passe convention aux fins de mettre à la disposition du comité les moyens en locaux, matériels et personnel assurant les fonctions de secrétariat nécessaires pour assurer sa mission moyennant une rémunération forfaitaire.

 ######## Article R1123-18

 Les fonctions de membre d'un comité de protection des personnes sont exercées à titre gracieux.

-Les membres du comité qui subissent une perte de revenu du fait de leur participation aux séances, les experts, les spécialistes et les rapporteurs bénéficient d'une indemnité compensatrice dont le montant et les conditions sont fixés par arrêté des ministres chargés du budget et de la santé.

+Les membres du comité qui subissent une perte de revenu du fait de leur participation aux séances, les experts, les spécialistes et les rapporteurs bénéficient d'une indemnité dont le montant et les conditions sont fixés par arrêté des ministres chargés du budget et de la santé.

 Les fonctions de membres, d'experts ou de spécialistes ouvrent droit aux indemnités pour frais de déplacement et de séjour dans les conditions prévues par la réglementation applicable aux fonctionnaires de l'Etat.

@@ -30643,7 +30635,7 @@ Par dérogation à l'article 176 du décret du 7 novembre 2012 précité, dans l

 IV. - Le compte financier est adressé au ministre chargé de la santé et au ministre chargé du budget pour approbation. Il est adressé simultanément au directeur général de l'agence régionale de santé.

-V. - Le rapport d'activité est joint au compte financier. Le contenu du rapport d'activité est défini par arrêté du ministre chargé de la santé.

+V. - Le rapport d'activité est joint au compte financier. Le contenu du rapport d'activité est défini par arrêté du ministre chargé de la santé et rendu public sur le site internet de l'agence régionale de santé.

 ######## Article R1123-19-2

@@ -30657,53 +30649,55 @@ L'agent comptable du comité de protection des personnes est nommé par arrêté

 ######## Article R1123-20

-La demande d'avis sur un projet de recherche biomédicale est adressée au comité par le promoteur, par courrier ou par voie électronique.

+La demande d'avis sur un projet de recherche impliquant la personne humaine est adressée au secrétariat de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine prévu à l'article D. 1123-34 par le promoteur, par tout moyen permettant de conférer à cette demande date certaine.

-Lorsque le nombre de demandes d'avis dont un comité est saisi dépasse un plafond trimestriel fixé par arrêté du ministre chargé de la santé, la demande est transférée à un autre comité selon des modalités définies par le même arrêté. Il informe le promoteur de ce transfert.

+La désignation du comité compétent est réalisée par le secrétariat de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine dans les conditions prévues à l'article D. 1123-34.

 Le dossier de demande comprend :

 1° Un dossier administratif ;

-2° Un dossier sur la recherche biomédicale comportant notamment le protocole constitué par un document daté, intégrant, le cas échéant, les modifications successives et décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l'organisation de la recherche ainsi qu'une brochure pour l'investigateur.

+2° Un dossier sur la recherche impliquant la personne humaine comportant notamment le protocole constitué par un document daté, intégrant, le cas échéant, les modifications successives et décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l'organisation de la recherche ainsi que, le cas échéant, brochure pour l'investigateur.

-Le contenu et les modalités de présentation de ces différents documents sont précisés par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les recherches relevant de sa compétence.

+Le contenu et les modalités de présentation du dossier de demande d'avis sont précisés par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les recherches relevant de sa compétence.

 ######## Article R1123-21

-Outre les demandes d'avis sur les projets initiaux de recherches biomédicales, sont également adressés au comité :

-

-1° Les projets de modifications substantielles ;

+Outre les demandes d'avis sur les projets initiaux de recherches impliquant la personne humaine, le comité se prononce :

-2° Les demandes d'avis sur les projets de recherches sur les soins courants mentionnés au 2° de l'article L. 1121-1 ;

+1° Sur les projets de modifications substantielles ;

-3° Les demandes d'avis sur les projets de déclaration mentionnées à l'article L. 1243-3 et, lorsqu'elles sont relatives à des collections d'échantillons biologiques, sur les demandes d'autorisations mentionnées à l'article L. 1243-4 ;

+2° En application du deuxième alinéa de l'article L. 1211-2 ;

-4° Les demandes d'avis préalable à l'utilisation d'éléments et de produits du corps humain à des fins scientifiques relevant d'un changement substantiel de finalité par rapport au consentement initialement donné, dans les conditions prévues à l'article L. 1211-2.

+3° En application du deuxième alinéa de l'article L. 1131-1-1.

 ######## Article R1123-22

-Pour les recherches mentionnées au 2° de l'article L. 1121-1, le dossier de demande d'avis comporte les documents définis par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les recherches relevant de sa compétence.

+En cas d'utilisation d'éléments et de produits du corps humain à des fins scientifiques relevant d'un changement de finalité par rapport au consentement initialement donné, le comité, le cas échéant, vérifie que le promoteur s'est assuré de l'absence d'opposition des personnes, conformément à l'article L. 1211-2.

 ######## Article R1123-23

-Le dossier faisant l'objet des demandes d'avis mentionnées au 3° de l'article R. 1123-21 est défini selon les modalités prévues aux articles R. 1243-51 et R. 1243-63.

+I.-Le comité saisi des demandes d'avis se prononce dans un délai de quarante-cinq jours.

-En cas d'utilisation d'éléments et de produits du corps humain à des fins scientifiques relevant d'un changement de finalité par rapport au consentement initialement donné, le comité, le cas échéant, vérifie que le promoteur s'est assuré de l'absence d'opposition des personnes, conformément à l'article L. 1211-2.

+Ce délai court à compter de la date de réception, notifiée dans un délai de dix jours suivant la réception du dossier complet au demandeur par la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine. Si le dossier n'est pas complet, le comité notifie dans ce délai au promoteur une liste des documents manquants et lui fixe un délai pour les transmettre. En l'absence de réponse dans ce délai le demandeur est réputé avoir renoncé à sa demande.

-######## Article R1123-24

+Le comité peut, une fois qu'il dispose du dossier complet, formuler une seule demande d'informations complémentaires qu'il estime nécessaires à l'examen du dossier. Il peut également demander de manière itérative une modification du projet portant sur ces points.

-Le comité saisi des demandes d'avis mentionnées aux 1°, 2° et 4° de l'article R. 1123-21 se prononce dans un délai de trente-cinq jours. Ce délai commence à courir à compter de la date de réception, qui est notifié au promoteur par le comité d'un dossier comprenant l'ensemble des informations requises en application des articles R. 1123-20, R. 1123-22 ou R. 1123-23.

+Lorsqu'elles concernent des recherches mentionnées au 1° de l'article L. 1121-1, ces demandes sont transmises par le promoteur à l'autorité compétente, pour information, dès qu'il a connaissance de ces demandes. Dans ces hypothèses, le délai de réponse imparti au comité mentionné au premier alinéa ci-dessus est porté à soixante jours. Ce délai est suspendu par la demande d'informations complémentaires ou la demande de modifications formulée par le comité de protection des personnes jusqu'à réception des éléments demandés.

-Le comité peut, une fois qu'il dispose de l'ensemble des informations requises, formuler une seule demande au promoteur d'informations complémentaires qu'il estime nécessaires à l'examen du dossier. Il peut également demander au promoteur de modifier son projet. Ces demandes sont portées à la connaissance de l'autorité compétente. Dans ces hypothèses, le délai de réponse imparti au comité mentionné au premier alinéa ci-dessus est porté à soixante jours. Ce délai est suspendu par la demande d'informations complémentaires formulée par le comité de protection des personnes jusqu'à réception des éléments demandés ou, le cas échéant, du projet modifié.

+II.-Les demandes d'avis sur les recherches mentionnées au 2° ou au 3° de l'article L. 1121-1 et les demandes de modifications substantielles des recherches impliquant la personne humaine font l'objet d'une procédure allégée d'évaluation par le comité de protection des personnes.

-Sur sa demande, le promoteur ou son représentant mandaté à cet effet, éventuellement accompagné de l'investigateur ou, le cas échéant, de l'investigateur coordonnateur, peut être entendu par le comité. Dans ce cas, le comité, par décision du président, soit l'entend en comité plénier ou en comité restreint, soit le fait entendre par le rapporteur désigné.

+Dans ce cas, les demandes sont examinées par un comité restreint composé de deux représentants de chacun des collèges mentionnés à l'article R. 1123-4 dont au moins une personne qualifiée en raison de sa compétence en matière de biostatistique ou d'épidémiologie et du président ou, à défaut, du vice-président.

-Le comité saisi des demandes d'avis mentionnées au 3° de l'article R. 1123-21 se prononce dans un délai de trente-cinq jours. Les avis sont rendus dans les conditions fixées à la section 5 du chapitre III du titre IV du livre II de la présente partie.

+Ce comité se réunit y compris au moyen d'une conférence téléphonique ou audiovisuelle et rend son avis sur rapport d'un des membres désignés par le président à la majorité simple des membres dans un délai de quarante-cinq jours.

-Les avis défavorables rendus par le comité de protection des personnes saisi sont diffusés pour information aux autres comités.

+Ce comité peut renvoyer en séance plénière un dossier en raison notamment de sa complexité ou si le comité envisage de rendre un avis défavorable.

-######## Article R1123-25

+III.-Sur la demande du comité de protection des personnes y compris lorsqu'il se réunit dans les conditions fixées au II, le promoteur ou son représentant mandaté à cet effet, éventuellement accompagné de l'investigateur ou, le cas échéant, de l'investigateur coordonnateur, peut être entendu par le comité. Dans ce cas, le comité, par décision du président, soit l'entend en comité plénier ou en comité restreint, soit le fait entendre par le rapporteur désigné. Cette audition peut être réalisée au moyen d'une conférence téléphonique ou audiovisuelle et la convocation à cette audition doit être notifiée au moins sept jours avant la date prévue.

+

+IV.-Le comité de protection des personnes transmet pour information à la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine et à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les avis défavorables qu'il rend.

+

+######## Article R1123-24

 L'avis du comité comporte :

@@ -30719,167 +30713,183 @@ L'avis du comité comporte :

 6° Le lieu où se déroule la recherche, lorsqu'il est soumis à autorisation ;

-7° La date de la séance durant laquelle l'avis a été rendu et le nom des personnes ayant délibéré sur le projet, la catégorie à laquelle ils appartiennent, leur qualité de titulaire ou de suppléant ;

+7° La date de la séance durant laquelle l'avis a été rendu et le nom des personnes ayant délibéré sur le projet, la catégorie à laquelle ils appartiennent, leur qualité de titulaire ou de suppléant, leur qualité d'expert ou de spécialiste ;

 8° Sa motivation.

 Le comité de protection des personnes communique, pour information, tout avis à l'autorité compétente.

+######## Article R1123-25

+

+Dans le délai d'un mois suivant la notification de l'avis défavorable du comité, le promoteur peut saisir le secrétariat de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine mentionné à l'article D. 1123-34 d'une demande de réexamen de son projet par un autre comité. Il en informe l'autorité compétente. Cette demande dont la forme et le contenu sont déterminés par l'article R. 1123-20 est accompagnée de l'avis défavorable du comité. Une telle demande ne peut être faite qu'une seule fois. Le nouveau comité, désigné, instruit la demande dans les conditions prévues par l'article R. 1123-23.

+

 ######## Article R1123-26

-Lorsque le comité est sollicité dans les cas mentionnés au 2° de l'article L. 1121-1 ou au treizième alinéa de l'article L. 1123-7, le comité compétent est celui du lieu où le représentant sur le territoire national de l'organisme chargé de la collection d'échantillons biologiques ou la personne physique qui dirige ou surveille la réalisation de la recherche exerce son activité.

+Si, dans le délai de deux ans suivant l'avis du comité de protection des personnes, la recherche biomédicale n'a pas débuté, cet avis devient caduc. Toutefois, sur justification produite avant l'expiration dudit délai, celui-ci peut être prorogé par le comité concerné.

-######## Article R1123-27

+###### Section 2 : Commission nationale des recherches impliquant la personne humaine

-Dans le délai de quinze jours suivant la notification de l'avis défavorable du comité, le promoteur peut saisir le ministre chargé de la santé d'une demande de réexamen de son projet par un autre comité. Il en informe l'autorité compétente. Cette demande dont la forme et le contenu sont déterminés par l'article R. 1123-20 est accompagnée de l'avis défavorable du comité. Une telle demande ne peut être faite qu'une seule fois. Le nouveau comité, désigné par le ministre chargé de la santé, instruit la demande dans les conditions prévues par l'article R. 1123-24.

+####### Sous-section 1 : Missions

-######## Article R1123-28

+######## Article D1123-27

-Si, dans le délai d'un an suivant l'avis du comité de protection des personnes, la recherche biomédicale n'a pas débuté, cet avis devient caduc. Toutefois, sur justification produite avant l'expiration dudit délai, celui-ci peut être prorogé par le comité concerné.

+La commission nationale des recherches impliquant la personne humaine exerce les missions prévues à l'article L. 1123-1-1 et, à ce titre, elle :

-###### Section 2 : Autorité compétente.

+1° Assure la coordination et l'harmonisation du fonctionnement des comités de protection des personnes, notamment au moyen des recommandations qu'elle élabore ;

-####### Article R1123-29

+2° Réunit les comités de protection des personnes au moins une fois par an ;

-L'autorité compétente, définie à l'article L. 1123-12, se prononce au regard de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche biomédicale, en considérant notamment la sécurité et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche conformément, le cas échéant, aux référentiels en vigueur, leur condition d'utilisation et la sécurité des personnes au regard des actes pratiqués et des méthodes utilisées ainsi que les modalités prévues pour le suivi des personnes.

+3° Transmet aux comités de protection des personnes les demandes d'avis du ministre sur tout projet d'organisation susceptible d'impacter leur fonctionnement ;

-####### Article R1123-30

+4° Donne son avis sur toute question relative à l'interprétation des textes relevant de la compétence exclusive des comités de protection des personnes ;

-Le dossier de demande d'autorisation dont le contenu, le format et les modalités de présentation sont définis par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les produits relevant de sa compétence comprend :

+5° Elabore une synthèse des rapports annuels d'activité des comités de protection des personnes ;

-1° Un dossier administratif ;

+6° Diffuse à l'ensemble des comités de protection des personnes pour information les avis défavorables et les analyse en vue d'élaborer des recommandations ;

-2° Un dossier sur la recherche biomédicale comportant notamment le protocole et la brochure mentionnés à l'article R. 1123-20 ;

+7° Elabore le référentiel d'évaluation des comités de protection des personnes et organise leur évaluation ;

-3° Le cas échéant, un dossier technique relatif aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées dans le cadre de la recherche ;

+8° Elabore un programme de formation des membres des comités de protection des personnes.

-4° L'avis du comité de protection des personnes si celui-ci s'est prononcé.

+####### Sous-section 2 : Composition et nomination des membres

-####### Article R1123-31

+######## Article D1123-28

-Le promoteur peut être dispensé, dans des conditions fixées par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, de fournir certains des renseignements mentionnés au 3° de l'article R. 1123-30 lorsqu'un produit, mentionné à l'article L. 5311-1, soumis à la recherche :

+La commission nationale des recherches impliquant la personne humaine comprend vingt-deux membres nommés par arrêté du ministre chargé de la santé, parmi lesquels :

-1° A fait l'objet d'une autorisation ou contient des composants connus ou, pour les dispositifs médicaux, a fait l'objet d'une certification préalable dans la même destination ou appartient à une des classes précisées par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ;

+1° Huit personnes désignées parmi les membres des comités de protection des personnes après appel à candidature ;

-2° Est utilisé dans le cadre d'une autre recherche biomédicale autorisée en France ou pour laquelle un dossier de demande d'autorisation mentionné à l'article R. 1123-30 est en cours d'instruction par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour une autre recherche menée avec ce produit.

+2° Quatorze personnes qualifiées en matière de recherche impliquant la personne humaine dont :

-####### Article R1123-32

+a) Deux représentants du ministère chargé de la santé ;

-L'autorité compétente notifie au promoteur la date de réception du dossier ainsi que la date à laquelle, à défaut d'une autorisation expresse, la recherche est réputée autorisée.

+b) Un représentant du ministère chargé de la recherche ;

-Si le dossier n'est pas complet, elle notifie au promoteur une liste des documents manquants et lui fixe un délai pour les transmettre.

+c) Un représentant de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ;

-Le délai d'instruction de la demande d'autorisation ne peut excéder soixante jours à compter de la réception du dossier complet. Ce délai peut être réduit pour certaines catégories de recherches ne nécessitant pas une expertise complexe et définies par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les produits relevant de sa compétence. Le silence gardé par l'autorité compétente au terme de ce délai vaut autorisation.

+d) Un représentant du comité d'expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé ;

-L'autorité compétente peut, à tout moment, demander au promoteur toute information complémentaire qu'elle estime nécessaire pour se prononcer sur sa demande ou notifier au promoteur ses objections motivées à la mise en oeuvre de la recherche et en informe le comité de protection des personnes concerné. L'autorité compétente fixe un délai au promoteur pour lui adresser son projet modifié ou les informations complémentaires demandées. Ce délai ne suspend pas le délai dont dispose l'autorité compétente pour se prononcer sur sa demande. Le promoteur qui ne produit pas les éléments demandés dans les délais impartis est réputé avoir renoncé à sa demande.

+e) Deux représentants des associations agréées conformément aux dispositions de l'article L. 1114-1.

-Si le promoteur est le ministre de la défense, la demande d'autorisation est adressée par l'intermédiaire du haut fonctionnaire de défense auprès du ministre chargé de la santé.

+Le président et le vice-président de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine sont désignés par arrêté du ministre chargé de la santé parmi les personnes mentionnées au 2°.

-La décision de l'autorité compétente est transmise pour information par le promoteur au comité de protection des personnes concerné.

+######## Article D1123-29

-####### Article R1123-33

+Le mandat des membres de la commission, y compris celui du président, est de trois ans renouvelable une fois.

-Si, dans le délai d'un an suivant l'autorisation de la recherche biomédicale, celle-ci n'a pas débuté, cette autorisation devient caduque. Toutefois, sur justification produite avant l'expiration dudit délai, celui-ci peut être prorogé par décision de l'autorité compétente.

+######## Article D1123-30

-####### Article R1123-34

+En cas de vacance d'un siège survenant en cours de mandat, le remplacement intervient dans les mêmes conditions que la nomination pour la durée restant à courir du mandat.

-Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente et le comité de protection des personnes de la date effective de commencement de la recherche, correspondant à la date de la signature du consentement par la première personne qui se prête à la recherche en France.

+######## Article D1123-31

-###### Section 3 : Modifications substantielles de la recherche.

+Au-delà de trois absences consécutives non justifiées d'un membre aux séances de la commission, ce membre est réputé démissionnaire.

-####### Article R1123-37

+####### Sous-section 3 : Organisation et fonctionnement

-A l'exception de recherches devant faire l'objet d'une autorisation expresse, le silence gardé par l'autorité compétente sur une demande de modification substantielle du promoteur vaut autorisation à l'expiration d'un délai de trente-cinq jours à compter de la réception de l'ensemble des informations requises concernant cette demande. Elle peut notifier sa décision au promoteur avant l'expiration du délai précité. Si l'autorité compétente estime que la demande de modification ne peut être acceptée, elle en informe le promoteur dans un délai de quinze jours à compter de la date de réception de la demande et lui fixe un délai pour présenter ses observations. Ce délai ne suspend pas le délai dont dispose l'autorité compétente pour se prononcer sur sa demande. Sans réponse dans les délais impartis, le promoteur est réputé avoir renoncé à sa demande.

+######## Article D1123-32

-La décision de l'autorité compétente est transmise pour information par le promoteur au comité de protection des personnes.

+La commission se réunit au moins deux fois par an sur convocation de son président ou à la demande du ministre chargé de la santé.

-####### Article R1123-35

+######## Article D1123-33

-Les modifications substantielles mentionnées à l'article L. 1123-9 sont celles qui ont un impact significatif sur tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y compris à l'égard de leur sécurité, sur les conditions de validité de la recherche, le cas échéant sur la qualité et la sécurité des produits expérimentés, sur l'interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci.

+Le secrétariat de la commission est assuré par la direction générale de la santé.

-L'autorité compétente et le comité de protection des personnes se prononcent sur les modifications substantielles apportées par rapport aux éléments du dossier qui leur ont été initialement soumis.

+######## Article D1123-34

-Les demandes prévues à l'article L. 1123-9 sont accompagnées des justifications appropriées dont le contenu et les modalités de présentation sont fixés par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les produits relevant de sa compétence. Le promoteur informe l'autorité compétente et le comité des modifications substantielles apportées aux éléments du dossier qui ne leur ont pas été préalablement soumis.

+Le secrétariat de la commission a pour mission, sous l'autorité du président, de procéder par tirage au sort à la désignation du comité de protection des personnes compétent pour se prononcer sur chaque demande d'avis prévue à l'article L. 1123-6, à l'article R. 1123-25 ou au 2° ou 3° de l'article R. 1123-21.

-####### Article R1123-36

+Il assure :

-Le comité rend son avis dans un délai maximum de trente-cinq jours à compter de la réception de l'ensemble des informations requises concernant la proposition de modification.

+1° Les échanges entre les promoteurs et les comités de protection des personnes. A ce titre, il reçoit les dossiers des promoteurs, il informe les promoteurs des demandes de documents complémentaires, des questions et des délais fixés pour y répondre par le comité de protection des personnes, il informe les comités de protection des personnes des retraits et des suspensions des autorisations de lieux de recherche et il délivre au comité de protection des personnes l'information prévue à l'article R. 1123-41 ;

-Si l'avis du comité est défavorable, le promoteur ne peut mettre en oeuvre la modification de la recherche.

+2° Les échanges entre les comités de protection des personnes et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Il informe notamment l'Agence des avis rendus par les comités de protection des personnes ;

-Le comité communique pour information son avis à l'autorité compétente.

+3° Les échanges entre la commission et le secrétariat unique mentionné à l'article 54 de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés.

-###### Section 4 : Vigilance et mesures urgentes de sécurité

+A ces fins, il met en œuvre un système d'information disposant d'un espace de stockage sécurisé dont les modalités de fonctionnement sont définies par arrêté du ministre chargé de la santé.

-####### Sous-section 1 : Vigilance.

+######## Article D1123-35

-######## Article R1123-40

+Les fonctions des membres sont exercées à titre gracieux et ouvrent droit aux indemnités pour frais de déplacement et de séjour dans les conditions prévues par la réglementation applicable aux fonctionnaires de l'Etat.

-L'autorité compétente définie à l'article L. 1123-12 met en oeuvre le système de vigilance relatif aux recherches biomédicales. Elle prend, le cas échéant, les mesures appropriées pour assurer la sécurité des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales.

+######## Article D1123-36

-######## Article R1123-44

+Le président fixe l'ordre du jour des séances. Il en informe le directeur général de la santé qui peut demander l'ajout de questions nouvelles.

-Le promoteur tient des registres détaillés de tous les événements indésirables qui lui sont notifiés par le ou les investigateurs. Ces registres sont transmis à l'autorité compétente mentionnée à l'article L. 1123-12, à sa demande.

+Les avis sont rendus à la majorité simple des membres présents et, en cas de vote avec partage égal des voix, le président de séance a voix prépondérante. Les dispositions de l'article R. 133-10 du code des relations entre le public et l'administration sont applicables à la commission.

-Le promoteur adresse à l'autorité compétente une copie de la déclaration semestrielle mentionnée à l'article R. 1123-43.

+###### Section 3 : Autorité compétente.

-######## Article R1123-45

+####### Article R1123-37

-Pour toutes les recherches biomédicales, le promoteur transmet aux investigateurs concernés toute information susceptible d'affecter la sécurité des personnes.

+Le contenu, le format et les modalités de présentation du dossier de demande d'autorisation sont définis par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

-######## Article R1123-46

+####### Article R1123-38

-Pour les recherches biomédicales, autres que celles portant sur les produits mentionnés à l'article L. 5311-1, le promoteur déclare toute suspicion d'effet indésirable grave inattendu au ministre chargé de la santé et au comité de protection des personnes concerné, sans délai et au plus tard dans un délai de sept jours à compter du jour où il en a eu connaissance.

+L'autorité compétente notifie au promoteur la date de réception du dossier ainsi que la date à laquelle, à défaut d'une autorisation expresse, la recherche est réputée autorisée.

-######## Article R1123-47

+Si le dossier n'est pas complet, elle notifie au promoteur une liste des documents manquants et lui fixe un délai pour les transmettre au-delà duquel le promoteur est réputé avoir renoncé à sa demande.

-Pour les recherches biomédicales portant sur le médicament et sur les préparations de thérapie cellulaire définies à l'article L. 1243-1, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les suspicions d'effets indésirables graves inattendus survenues en France et en dehors du territoire national et au comité de protection des personnes concerné celles survenues en France au cours de la recherche dans les délais suivants :

+A l'exception des recherches mentionnées à l'article R. 1125-7 devant faire l'objet d'une autorisation expresse, le délai d'instruction de la demande d'autorisation ne peut excéder soixante jours à compter de la réception du dossier complet. Le silence gardé par l'autorité compétente au terme de ce délai vaut autorisation.

-1° Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, sans délai et au plus tard dans un délai de sept jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance ;

+L'autorité compétente peut, à tout moment, demander au promoteur toute information complémentaire qu'elle estime nécessaire pour se prononcer sur sa demande ou notifier au promoteur ses objections motivées à la mise en oeuvre de la recherche et en informe le comité de protection des personnes concerné. L'autorité compétente fixe un délai au promoteur pour lui adresser son projet modifié ou les informations complémentaires demandées. Ce délai ne suspend pas le délai dont dispose l'autorité compétente pour se prononcer sur sa demande. Le promoteur qui ne produit pas les éléments demandés dans les délais impartis est réputé avoir renoncé à sa demande.

-2° Dans le cas des autres effets indésirables graves inattendus, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance.

+Si le promoteur est le ministre de la défense, la demande d'autorisation est adressée par l'intermédiaire du haut fonctionnaire de défense auprès du ministre chargé de la santé.

+

+La décision de l'autorité compétente est transmise pour information par le promoteur au comité de protection des personnes concerné.

-Le promoteur déclare sous forme d'un rapport de suivi à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et au comité de protection des personnes concerné les informations complémentaires pertinentes concernant les effets indésirables graves inattendus. Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, ces informations complémentaires sont notifiées dans un nouveau délai de huit jours à compter du délai de sept jours mentionnés au deuxième alinéa. Dans les autres cas d'effet indésirable grave inattendu et en cas de faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10, y compris les incidents graves définis au 4° de l'article R. 1211-31 pour les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l'article L. 1243-1, les informations complémentaires pertinentes sont transmises dans un nouveau délai de huit jours à compter du délai de quinze jours mentionné au troisième alinéa.

+####### Article R1123-39

-######## Article R1123-38

+Si, dans le délai de deux ans suivant l'autorisation de la recherche impliquant la personne humaine, celle-ci n'a pas débuté, cette autorisation devient caduque. Toutefois, sur justification produite avant l'expiration dudit délai, celui-ci peut être prorogé par décision de l'autorité compétente.

-Les dispositions de la présente section sont applicables sans préjudice des dispositions des articles R. 1211-29 à R. 1211-48, relatives à la biovigilance et de celles des articles R. 1221-22 à R. 1221-52 relatives à l'hémovigilance.

+####### Article R1123-40

-######## Article R1123-42

+Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente et le comité de protection des personnes de la date effective de commencement de la recherche, correspondant à la date de la signature du consentement par la première personne qui se prête à la recherche en France.

-Lorsqu'elles apparaissent en France au cours de la recherche, le promoteur transmet au comité de protection des personnes concerné conformément aux délais définis aux articles R. 1123-46 à R. 1123-51 :

+####### Article R1123-41

-1° Toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus pour les recherches biomédicales portant sur les médicaments et sur les préparations de thérapie cellulaire définies à l'article L. 1243-1 ;

+Le promoteur informe sans délai la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé des situations dans lesquelles il a mis fin à la participation d'un investigateur ou de toute autre personne impliquée dans la recherche en raison d'une déviation grave ou délibérément répétée par rapport au protocole, ou d'une méconnaissance grave des dispositions législatives et réglementaires en vigueur ou des bonnes pratiques prévues à l'article L. 1121-3 et susceptibles de porter atteinte à la sécurité des personnes qui se prêtent à cette recherche ou à la fiabilité des données de cette recherche.

-2° Toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus ainsi que les événements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en oeuvre du dispositif médical, pour les recherches biomédicales portant sur les dispositifs médicaux et sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro ;

+###### Section 4 : Modifications substantielles de la recherche.

-3° Toutes les suspicions d'effets indésirables graves, d'effets indésirables paraissant revêtir un caractère de gravité justifiant une déclaration et d'effets indésirables ayant nécessité un traitement médical pour les recherches biomédicales portant sur les produits cosmétiques et les produits de tatouage ;

+####### Article R1123-42

-4° Toutes les suspicions d'effets indésirables graves et incidents graves pour les recherches biomédicales portant sur les produits mentionnés à l'article R. 1211-29, à l'exception des préparations de thérapie cellulaire ;

+Les modifications substantielles mentionnées à l'article L. 1123-9 sont celles qui interviennent après l'autorisation de la recherche par l'autorité compétente et l'avis favorable du comité de protection des personnes et ont un impact significatif sur tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y compris à l'égard de leur sécurité, sur les conditions de validité de la recherche, le cas échéant sur la qualité et la sécurité des produits expérimentés, sur l'interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci.

-5° Toutes les suspicions d'effets indésirables graves survenus chez un donneur de sang, d'effets indésirables survenus chez un receveur de produits sanguins labiles et les incidents graves pour les recherches biomédicales portant sur les produits sanguins labiles ;

+L'autorité compétente et le comité de protection des personnes ayant rendu un avis sur le projet de recherche initial se prononcent sur les modifications substantielles apportées par rapport aux éléments du dossier qui leur ont été initialement soumis.

-6° Toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus pour les autres recherches biomédicales.

+Le promoteur informe le comité de protection des personnes et, le cas échéant, l'autorité compétente des modifications non substantielles apportées par rapport aux éléments du dossier qui leur ont été initialement soumis.

-######## Article R1123-48

+Les demandes prévues à l'article L. 1123-9 sont accompagnées des justifications appropriées dont le contenu et les modalités de présentation sont fixés par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les recherches mentionnées au 1° de l'article L. 1121-1. Le promoteur informe l'autorité compétente et le comité des modifications substantielles apportées aux éléments du dossier qui ne leur ont pas été préalablement soumis.

-Pour les recherches biomédicales portant sur les dispositifs médicaux et sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute suspicion d'effet indésirable grave inattendu et tout événement indésirable grave pouvant être lié au geste de mise en oeuvre du dispositif médical survenus en France et en dehors du territoire national et au comité de protection des personnes concerné, ceux survenus en France au cours de la recherche dans les délais suivants :

+####### Article R1123-43

-1° Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu et d'événement indésirable grave pouvant être lié au geste de mise en oeuvre du dispositif médical et ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, sans délai et au plus tard dans un délai de sept jours à compter du jour où le promoteur en a connaissance.

+Le comité rend son avis dans les conditions prévues à l'article R. 1123-23.

-2° Dans le cas d'autres effets indésirables graves inattendus et d'autres évènements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en oeuvre du dispositif médical, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance.

+Si l'avis du comité est défavorable, le promoteur ne peut mettre en œuvre la modification de la recherche.

+

+####### Article R1123-44

-Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu ou d'événement indésirable grave pouvant être lié au geste de mise en oeuvre du dispositif médical ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, les informations complémentaires pertinentes sont notifiées dans un nouveau délai de huit jours à compter du délai de sept jours mentionnés au deuxième alinéa.

+A l'exception de recherches devant faire l'objet d'une autorisation expresse, le silence gardé par l'autorité compétente sur une demande de modification substantielle du promoteur vaut autorisation à l'expiration d'un délai de trente-cinq jours à compter de la réception de l'ensemble des informations requises concernant cette demande. Elle peut notifier sa décision au promoteur avant l'expiration du délai précité. Ce délai peut être prolongé pour une durée maximale de dix jours si l'autorité compétente estime que des informations complémentaires sont nécessaires pour lui permettre de se prononcer sur la demande. Dans ce cas, elle informe le promoteur de la durée et des motifs de la prolongation. Si l'autorité compétente estime que la demande de modification ne peut être acceptée, elle en informe le promoteur et lui fixe un délai pour présenter ses observations. Ce délai ne suspend pas le délai dont dispose l'autorité compétente pour se prononcer sur sa demande. Sans réponse dans les délais impartis, le promoteur est réputé avoir renoncé à sa demande.

-Dans les autres cas d'effets indésirables graves inattendus et d'événements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en oeuvre du dispositif médical ainsi que les faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10, les informations complémentaires pertinentes sont transmises à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et au comité de protection des personnes concerné dans un nouveau délai de quinze jours à compter du délai de quinze jours mentionné au troisième alinéa.

+L'autorité compétente transmet pour information sa décision au comité de protection des personnes.

-######## Article R1123-39

+###### Section 5 : Vigilance et mesures urgentes de sécurité

+

+####### Sous-section 1 : Vigilance.

+

+######## Article R1123-45

+

+Les dispositions de la présente section sont applicables sans préjudice des dispositions des articles R. 1221-22 à R. 1221-52 relatives à l'hémovigilance.

+

+######## Article R1123-46

 Pour l'application de la présente section, on entend par :

-1° Evénement indésirable, toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche ;

+1° Evénement indésirable, toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche ;

-2° Effet indésirable d'une recherche ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L. 5311-1, tout événement indésirable dû à la recherche ;

+2° Effet indésirable, événement indésirable survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine, lorsque cet événement est lié à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche ;

 3° Effet indésirable d'un médicament expérimental, toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée. Cette définition est également applicable aux préparations de thérapie cellulaire définies à l'article L. 1243-1 ;

@@ -30887,224 +30897,257 @@ Pour l'application de la présente section, on entend par :

 5° Effet indésirable d'un produit cosmétique, ou d'un produit de tatouage, toute réaction nocive et non désirée se produisant avec le produit cosmétique testé ou le produit de tatouage testé ;

-6° Evénement ou effet indésirable grave, tout événement ou effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. Cette définition ne s'applique pas aux produits mentionnés à l'article R. 1211-29 et aux produits sanguins labiles ;

+6° Effet indésirable grave d'un produit cosmétique ou d'un produit de tatouage : tout effet indésirable entraînant une incapacité fonctionnelle temporaire ou permanente, un handicap, une hospitalisation, des anomalies congénitales, un risque vital immédiat ou un décès ;

-7° Pour les recherches portant sur les produits mentionnés à l'article L. 5311-1, effet indésirable inattendu : tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans les dossiers mentionnés aux articles R. 1123-20 et R. 1123-30. Pour les recherches portant sur un médicament expérimental, les informations figurent notamment dans le résumé des caractéristiques du produit lorsqu'il est autorisé, et dans la brochure pour l'investigateur lorsqu'il n'est pas autorisé. Pour les recherches portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical de diagnostic in vitro, les informations figurent respectivement dans la notice d'instruction ou la notice d'utilisation lorsqu'il fait l'objet d'un marquage CE, et dans le protocole ou la brochure pour l'investigateur lorsqu'il ne fait pas l'objet d'un tel marquage ;

+7° Evénement ou effet indésirable grave, tout événement ou effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée. Cette définition ne s'applique pas aux produits mentionnés à l'article R. 1211-29 et aux produits sanguins labiles ;

-8° Pour les autres recherches, effet indésirable inattendu : tout effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées au cours de la recherche.

+8° Pour les recherches portant sur un médicament, effet indésirable inattendu : tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité, la fréquence ou l'évolution ne concordent pas avec les informations de référence sur la sécurité mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit ou dans la brochure pour l'investigateur lorsque le produit n'est pas autorisé ;

-######## Article R1123-49

+9° Pour les autres recherches impliquant la personne humaine, effet indésirable inattendu : tout effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées au cours de la recherche ;

-Pour les recherches biomédicales portant sur les produits cosmétiques ou les produits de tatouage, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute suspicion d'effet indésirable grave survenu en France et hors du territoire national et au comité de protection des personnes concerné ceux survenus en France au cours de la recherche. La notification est faite sans délai et au plus tard dans un délai de sept jours à compter du jour où il en a eu connaissance.

+10° Pour les recherches portant sur les produits mentionnés au I de l'article R. 1211-29 à l'exception des préparations de thérapie cellulaire, les définitions mentionnées à l'article R. 1211-31 sont applicables ;

-En outre, il notifie à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toutes les suspicions d'autres effets indésirables ayant nécessité un traitement médical ceux paraissant revêtir un caractère de gravité justifiant une déclaration, survenus en France et hors du territoire national et au comité de protection des personnes ceux survenus en France le plus rapidement possible et dans un délai de quinze jours à compter du jour où il en a eu connaissance.

+11° Pour les recherches impliquant la personne humaine portant sur les produits sanguins labiles, les définitions mentionnées à l'article R. 1221-23 sont applicables ;

-Les informations complémentaires concernant les effets indésirables graves et ceux ayant nécessité un traitement médical ainsi que les faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10 sont transmis à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et au comité de protection des personnes sans délai à compter du jour où il en a eu connaissance.

+12° Pour les recherches impliquant la personne humaine, fait nouveau : toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche, à des modifications dans l'utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires. Pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection : tout effet indésirable grave.

-Il notifie à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé tous les autres effets indésirables à la fin de la recherche pour les recherches d'une durée inférieure à trois mois ou trimestriellement, dans les autres cas.

+######## Article R1123-47

-######## Article R1123-50

+L'autorité compétente définie à l'article L. 1123-12 met en œuvre le système de vigilance relatif aux recherches impliquant la personne humaine. Elle prend, le cas échéant, les mesures appropriées pour assurer la sécurité des personnes qui se prêtent à des recherches impliquant la personne humaine.

-Pour les recherches biomédicales portant sur les produits mentionnés à l'article R. 1211-29 à l'exception des préparations de thérapie cellulaire, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute suspicion d'effet indésirable grave et tout incident grave survenus en France et en dehors du territoire national et au comité de protection des personnes concerné ceux survenus en France au cours de la recherche, sans délai à compter du jour où il en a connaissance.

+######## Article R1123-48

-Les informations complémentaires pertinentes concernant les effets indésirables graves, les incidents graves et les faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10 sont transmises à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et au comité de protection des personnes concerné sans délai à compter du jour où il en a connaissance.

+Pour les recherches portant sur le médicament, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé s'assure que toutes les suspicions d'effet indésirable grave inattendu survenues en France et portées à sa connaissance sont enregistrées et introduites dans la base européenne de données mise en place par l'Agence européenne des médicaments.

-######## Article R1123-41

+######## Article R1123-49

-Pour les recherches biomédicales portant sur le médicament, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé s'assure que toutes les suspicions d'effet indésirable grave inattendu survenues en France et portées à sa connaissance sont enregistrées et introduites dans la base européenne de données mise en place par l'Agence européenne des médicaments.

+L'investigateur notifie au promoteur sans délai à compter du jour où il en a connaissance tous les événements indésirables graves ainsi que tous les effets indésirables et les incidents graves survenus au cours d'une recherche mentionnée au 1° de l'article L. 1121-1, à l'exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification sans délai. L'investigateur notifie ces événements dans un délai approprié en tenant compte des spécificités de la recherche et de l'événement indésirable grave ainsi que d'éventuelles indications figurant dans le protocole ou la brochure pour l'investigateur. Cette notification fait l'objet d'un rapport écrit et est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés.

-######## Article R1123-43

+L'investigateur notifie au promoteur sans délai à compter du jour où il en a connaissance tous les événements indésirables graves, survenus au cours d'une recherche mentionnée au 2° de l'article L. 1121-1, à l'exception de ceux qui sont recensés dans le protocole et, le cas échéant, dans la brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas de notification.

-En outre, le promoteur déclare semestriellement au comité de protection des personnes, sous forme d'une liste accompagnée d'une synthèse, les suspicions d'effets, événements ou incidents tels que mentionnés à l'article R. 1123-42, survenus dans une autre recherche qu'il conduit en France, ou survenus hors du territoire national.

+Pour les recherches impliquant la personne humaine, l'investigateur notifie au promoteur les événements indésirables et les résultats d'examens de biologie médicale anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour l'évaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche impliquant la personne humaine, conformément aux exigences de notification définies dans le protocole et dans les délais spécifiés par celui-ci.

-Le comité de protection des personnes reçoit, une fois par an, le rapport de sécurité mentionné à l'article R. 1123-53.

+Dans les notifications comme dans les rapports ultérieurs, les personnes qui se prêtent à la recherche sont identifiées par un numéro de code.

-######## Article R1123-51

+L'investigateur communique au promoteur des informations complémentaires concernant les événements indésirables graves.

+

+######## Article R1123-50

+

+Pour les recherches impliquant la personne humaine portant sur les produits mentionnés au I de l'article R. 1211-29 à l'exception des préparations de thérapie cellulaire, l'investigateur qui a connaissance de la survenue d'un incident ou d'un effet indésirable lié au produit chez une personne se prêtant à la recherche le signale sans délai au promoteur.

-Pour les recherches biomédicales portant sur les produits sanguins labiles, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute suspicion d'effet indésirable grave survenu chez un donneur de sang, d'effet indésirable survenu sur un receveur de produits sanguins labiles et les incidents graves survenus en France et en dehors du territoire national et au comité de protection des personnes concerné ceux survenus en France au cours de la recherche, sans délai à compter du jour où il en a connaissance.

+Pour les recherches impliquant la personne humaine portant sur un produit sanguin labile, l'investigateur qui constate ou qui a connaissance d'un incident grave ou d'un effet indésirable le signale sans délai au promoteur.

-Les informations complémentaires pertinentes concernant les effets inattendus ou indésirables et les faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10 sont transmises à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et au comité de protection des personnes concerné sans délai à compter du jour où il en a connaissance.

+######## Article R1123-51

+

+Le promoteur tient des registres détaillés de tous les événements indésirables qui lui sont notifiés par le ou les investigateurs. Ces registres sont transmis à l'autorité compétente mentionnée à l'article L. 1123-12, à sa demande.

 ######## Article R1123-52

-La forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux définis à l'article L. 1123-10 ainsi que, le cas échéant, les modalités de levée de l'insu sont fixés par arrêté du ministre de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les recherches relevant de sa compétence.

+Pour toutes les recherches impliquant la personne humaine, le promoteur transmet aux investigateurs concernés toute information susceptible d'affecter la sécurité des personnes.

 ######## Article R1123-53

-Une fois par an pendant toute la durée de la recherche ou sur demande, le promoteur transmet à l'autorité compétente définie à l'article L. 1123-12 et au comité de protection des personnes concerné un rapport de sécurité tenant compte de toutes les informations de sécurité disponibles. Ce rapport dont les modalités de déclaration, la forme et le contenu sont précisés par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour les recherches relevant de sa compétence, comprend notamment la liste de toutes les suspicions d'effets indésirables graves et une analyse des informations au regard de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche.

+Pour les recherches impliquant la personne humaine autres que celles mentionnées aux articles R. 1123-54 à R. 1123-58, le promoteur déclare à l'autorité compétente toute suspicion d'effet indésirable grave inattendu survenue en France et en dehors du territoire national et, dans les délais suivants :

+

+1° Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, sans délai à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance ;

+

+2° Dans le cas des autres effets indésirables graves inattendus, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance.

+

+Le promoteur déclare sous forme d'un rapport de suivi à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les informations complémentaires pertinentes concernant les effets indésirables graves inattendus. Dans le cas de suspicion d'effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, ces informations complémentaires sont notifiées dans un délai de huit jours à compter de la déclaration mentionnée au 1°. Dans les autres cas de suspicion d'effet indésirable grave inattendu, les informations complémentaires pertinentes sont transmises dans un nouveau délai de huit jours à compter du délai mentionné au 2°.

 ######## Article R1123-54

-L'investigateur notifie au promoteur sans délai à compter du jour où il en a connaissance tous les événements indésirables graves, à l'exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate. Cette notification fait l'objet d'un rapport écrit et est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés.

+Pour les recherches impliquant la personne humaine portant sur le médicament et sur les préparations de thérapie cellulaire définies à l'article L. 1243-1, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les suspicions d'effets indésirables graves inattendus survenues en France et en dehors du territoire national dans les délais suivants :

-L'investigateur notifie au promoteur les événements indésirables et les résultats d'analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour l'évaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale, conformément aux exigences de notification définies dans le protocole et dans les délais spécifiés par celui-ci.

+1° Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, sans délai à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance ;

-Dans les notifications comme dans les rapports ultérieurs, les personnes qui se prêtent à la recherche sont identifiées par un numéro de code.

+2° Dans le cas des autres effets indésirables graves inattendus, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance.

-L'investigateur communique au promoteur des informations complémentaires concernant les événements indésirables graves. Le promoteur communique tous les renseignements complémentaires demandés par le comité de protection des personnes concerné concernant les cas notifiés de décès d'une personne.

+Pour les recherches portant sur des personnes qui ne présentent aucune affection et se prêtent volontairement à des recherches impliquant la personne humaine, le promoteur déclare sans délai à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les événements ou effets mentionnés au 7° de l'article R. 1123-46

-####### Sous-section 2 : Mesures urgentes de sécurité.

+Le promoteur déclare sous forme d'un rapport de suivi à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les informations complémentaires pertinentes concernant les effets indésirables graves inattendus. Dans le cas de suspicion d'effet indésirable grave inattendu ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, ces informations complémentaires sont notifiées dans un délai de huit jours à compter du délai de notification mentionné au 1°. Dans les autres cas de suspicion d'effet indésirable grave inattendu et en cas de faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10, y compris les incidents graves définis au 4° de l'article R. 1211-31 pour les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l'article L. 1243-1, les informations complémentaires pertinentes sont transmises dans un nouveau délai de huit jours à compter du délai de quinze jours mentionné au 2°.

 ######## Article R1123-55

-Les mesures urgentes de sécurité prises conformément au deuxième alinéa de l'article L. 1123-10, consistant en l'arrêt de la recherche ou en la prise de mesures immédiates sont suivies, selon les cas, soit d'une déclaration concernant la fin de la recherche, soit d'une demande de modification substantielle. Les demandes d'avis et d'autorisation sur les modifications substantielles sont déposées, dans un délai de quinze jours suivant l'introduction des mesures urgentes de sécurité, auprès de l'autorité compétente définie à l'article L. 1123-12 et du comité de protection des personnes concerné, et dans les conditions mentionnées aux articles R. 1123-35 à R. 1123-37. La déclaration concernant la fin de la recherche est réalisée conformément aux articles R. 1123-59 et R. 1123-60.

+Pour les recherches portant sur les dispositifs médicaux et sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute suspicion d'effet indésirable grave inattendu et tout événement indésirable grave pouvant être lié au geste de mise en oeuvre du dispositif médical survenus en France et en dehors du territoire national et au comité de protection des personnes concerné, ceux survenus en France au cours de la recherche dans les délais suivants :

-###### Section 5 : Suspension, interdiction et fin de recherche.

+1° Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu et d'événement indésirable grave pouvant être lié au geste de mise en oeuvre du dispositif médical et ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, sans délai à compter du jour où le promoteur en a connaissance.

-####### Article R1123-56

+2° Dans le cas d'autres effets indésirables graves inattendus et d'autres évènements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en oeuvre du dispositif médical, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance.

-Si l'autorité compétente définie à l'article L. 1123-12 considère que le promoteur, l'investigateur ou toute autre personne impliquée dans la conduite de la recherche ne remplit plus ses obligations, elle adresse au promoteur ou à toute personne en charge de la recherche une mise en demeure par laquelle elle lui prescrit les mesures correctives à prendre assortie d'un délai. La mise en demeure est transmise sans délai, par le promoteur, au comité de protection des personnes ayant rendu un avis sur la recherche concernée.

+Dans le cas d'effet indésirable grave inattendu ou d'événement indésirable grave pouvant être lié au geste de mise en oeuvre du dispositif médical ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger, les informations complémentaires pertinentes sont notifiées dans un délai de huit jours à compter du délai mentionné au 1°.

-Pour les recherches biomédicales portant sur le médicament, l'autorité compétente communique sans délai ce plan d'action aux autorités compétentes des autres Etats membres de la Communauté européenne et à la Commission européenne.

+Dans les autres cas d'effets indésirables graves inattendus et d'événements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en oeuvre du dispositif médical ainsi que les faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10, les informations complémentaires pertinentes sont transmises à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et au comité de protection des personnes concerné dans un nouveau délai de quinze jours à compter du délai de quinze jours mentionné au 2°.

-Le promoteur établit un rapport à l'autorité compétente et au comité de protection des personnes concerné sur la mise en oeuvre effective du plan d'action dans un délai fixé par l'autorité compétente.

+######## Article R1123-56

-####### Article R1123-57

+Pour les recherches impliquant la personne humaine portant sur les produits cosmétiques ou les produits de tatouage, le promoteur déclare à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute suspicion d'effet indésirable grave survenu en France et hors du territoire national. La notification est faite sans délai et au plus tard dans un délai de sept jours à compter du jour où il en a eu connaissance.

-En application du troisième alinéa de l'article L. 1123-11, sauf en cas de risque imminent, le promoteur dispose d'un délai d'une semaine pour présenter ses observations à compter, soit de la réception de la demande de modification du protocole, soit de la décision de suspension ou d'interdiction.

+En outre, il notifie à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toutes les suspicions d'autres effets indésirables ayant nécessité un traitement médical et les suspicions d'effets indésirables paraissant revêtir un caractère de gravité justifiant une déclaration, survenus en France et hors du territoire national le plus rapidement possible et dans un délai de quinze jours à compter du jour où il en a eu connaissance.

-####### Article R1123-61

+Les informations complémentaires concernant les effets indésirables graves et ceux ayant nécessité un traitement médical ainsi que les faits nouveaux mentionnés à l'article L. 1123-10 sont transmis à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé sans délai à compter du jour où il en a eu connaissance.

-Les documents et données relatives à la recherche sont conservés par le promoteur et l'investigateur pendant une période fixée par arrêté du ministre chargé de la santé sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

+Il notifie à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toutes les autres suspicions d'effets indésirables à la fin de la recherche pour les recherches d'une durée inférieure à trois mois ou trimestriellement, dans les autres cas.